高致病性禽流感、猪链球菌等新发传染病的病原学研究及病毒与宿主的相互作用

 

代表性研究成果名称:高致病性禽流感、猪链球菌等新发传染病的病原学研究及病毒与宿主的相互作用

本室参加的固定人员名单:高福,刘文军,严景华,孙蕾,刘晓玲

病原微生物分子流行病学研究对感染性疾病的诊断、治疗、预防具有重要的意义。本研究室利用中国科学院病原微生物良好的技术平台及在基础研究方面的工作积累,为新生和再发病原微生物感染疾病的病原学及分子流行病学做出了积极的贡献。

2005年在中国青海湖地区暴发了一起候鸟感染H5N1并大批死亡的禽流感疫情。我们对分离到的病毒株进行了分子进化及致病性分析,结果显示,这些分离株均具有高致病性病毒株的共同特征及对鸡,鼠具有高致病性。根据序列比较和毒力测定的结果以及发病候鸟的迁徙路线,推测候鸟迁徙在禽流感病毒传播过程中起着重要作用。该研究结果发表在Science杂志上,2008年该篇论文获得首届“科学前沿——中国卓越研究奖”。此后,我们对该地区候鸟H5N1流行情况进行了追踪调查,结果表明,2006年青海分离株其基因序列与2005年秋天罗马尼亚、土耳其、克罗地亚和乌克兰毒株亲缘关系较近,与2005年青海分离株稍远。青海05病毒株以往返飞行的候鸟为载体已传播到整个欧亚大陆,经过候鸟的这种迁徙,青海05病毒株进化成为青海06病毒株。2009年我们又从青海湖死亡候鸟体内分离到了H5N1禽流感病毒,该病毒抗原性与2007年以前分离到的病毒有明显差别,从基因分型上看,该病毒属于Clade2.3.2, 而2007年以前分离到的病毒属于Clade2.2。这些系统的研究为预防和控制禽流感提供准确、及时的科学调研。连续两年对福建省猪群感染包括H5N1禽流感在内的流感病毒进行了血清学调查,表明没有猪群自然感染H5N1禽流感病毒的证据,也就暗示H5N1禽流感病毒还没有适应哺乳动物。

2005年夏季,中国四川省部分地区的猪群和人群相继发生不明病因的严重急性感染性疾病,共计204人突发感染发病,死亡38例。课题组与国内多家单位合作,明确了此次流行病事件的元凶是猪链球菌S. suis 2。而猪链球菌S. suis 2感染人后导致中毒性休克综合征(STSS)是引起高死亡率的主要原因,该研究引起了广泛关注,国外3位该领域的科学家和国际顶级医学刊物PLoS Medicine的主编及学术编辑均表示本次发现具有重要的科学意义,揭示了STSS的又一病因,将给临床诊断及治疗带来很大指导。接着我们对分离到的菌株进行了基因组学分析,找到了一个独特的89kb的片段可能与该菌的致病性相关。

2006-2007年,全国各地先后暴发流行性猪高热病,引起大批猪只发病死亡,造成重大的经济损失。本次感染与典型的PRRS不同,大量的成年猪感染,死亡率高。为阐明高热病病原及致病机制,本课题组从发病猪组织中分离到了PRRS病毒,并进行了序列分析,结果表明,分离的中国株属于PRRSV 2型,与HB-1同源(96.5%)。并且NSP2有30个氨基酸的缺失,这可能是其高致病性的原因。另外,对同时期发生于越南的PRRSV的分析研究发现,毒株与中国变异株相同。

此外,研究组在病毒感染、病毒与宿主相互作用等研究领域都取得了重要进展。发现宿主蛋白亲环素A能够在流感病毒复制过程中整合到病毒粒子中,作为一种限制性因子与流感病毒的M1蛋白发生相互作用,阻碍M1蛋白从细胞质输入到细胞核中,从而起到抑制流感病毒复制的作用。该研究为阐明流感病毒跨种间传播的分子机制及抗流感病毒药物设计奠定了理论基础(Cellular Microbiology,2009)。我们还研究证实了A型流感病毒感染可以诱导细胞自噬活性的增强。流感病毒增加了微管相关标记蛋白LC3-II的数量,增强了自噬功能。用细胞自噬的抑制剂3-MA,Wortmannin 抑制细胞自噬后感染流感病毒,流感病毒效价明显地降低(Autophagy, 2009)。

研究成果在Science,PLoS Medicine,Cellular Microbiology,Journal of Infectious Diseases,Autophagy,Trends in microbiology, Plos ONE等杂志发表论文30多篇,获奖2项。


成果清单


Liu*†, J., Xiao†, H., Lei†, F., Zhu, Q., Qin, K., Zhang, X.W., Zhang, X.L., Zhao, D., Wang, G., Feng, Y., Ma, J., Liu, W., Wang, J., Gao*, G. F. 2005,. Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds. Science, 309 (5738): 1206 (†shared the first author). Tang*†, J., Wang†, C., Feng†, Y., Yang†, W., Song†, H., Chen†, Z., Yu†, H., Pan, X., Zhou, X., Wang, H., Wu, B., Wang, H., Zhao, H., Lin, Y., Yue, J., Wu, Z., He, X., Gao, F., Khan, A.H., Wang, J., Zhao, G.P., Wang*, Y., Wang*, X., Chen, Z., Gao*, G. F. 2006. Streptococcal toxic shock syndrome caused by Streptococcus suis serotype 2. PLoS Medicine,,3 (5): 668-676 (†shared the first author)
Feng Y., Pan X., Sun W., Wang C., Zhang H., Li X., Ma Y., Shao Z., Ge J., Zheng F., Gao* G. F. & Tang* J. 2009,. Streptococcus suis enolase functions as a protective antigen displayed on bacterial cell surface, Journal of Infectious Diseases, 200(10):1583-92.
Xiaoling Liu, Lei Sun, Maorong Yu, Zengfu Wang, Chongfeng Xu, Qinghua Xue, Ke Zhang, Xin Ye, Yoshihiro Kitamura, Wenjun Liu*. 2009, Cyclophilin A interacts with influenza A virus M1 protein and impairs the early stage of the viral replication. Cellular Microbiology, 11(5): 730-741.
Zhou Z., Jiang X., Liu D., Fan Z., Hu X., Yan J., Wang M., Gao*, G. F. 2009, Autophagy is involved in influenza A virus replication. Autophagy, 5 (3): 321-328.
Lei Sun, Guihong Zhang, Yuelong Shu, Xuemei Chen, Yiping Zhu,Limin Yang, Guangpeng Ma, Yoshihiro Kitamura, Wenjun Liu*.2009, Genetic correlation between H3N2 human and swine influenza viruses. Journal of Clinical Virology, 44:141-144.
Zhang Q., Gao F., Peng H., Chen H., Yiwei Liu Y., Tang J., Thompson J., Wei G., Zhang J., Du Y., Yan J., Gao*, G.F.. 2009. Crystal structures of Streptococcus suis mannonate dehydratase (ManD) and its complex with substrate: genetic and biochemical evidence for a catalytic mechanism. Journal of Bacteriology,  191 (18): 5832-5837.
Song X.H., Xiao H., Huang Y., Fu G., Jiang B., Kitamura Y., Liu W., Liu D. & Gao* G. F. 2009,. Serological Surveillance of Influenza A Virus Infection in Swine Populations in Fujian Province, China: No Evidence of Naturally Occurring H5N1 Infection in Pigs. Zoonoses and Public Health, (In Press).
Zhang Q., Peng H., Gao F., Liu Y., Cheng H., Thompson J. & Gao* G.F. 2009,. Structural insight into the catalytic mechanism of gluconate 5-dehydrogenase from Streptococcus suis: Crystal structures of the substrate-free and quaternary complex enzymes. Protein Science, 18 (2): 294-303.
Feng Y., Li M., Zhang H., Zheng B., Han H., Wang C., Yan J., Tang J., Gao* G. F. 2008,. Functional definition and global regulation of Zur, a zinc uptake regulator in a Streptococcus suis serotype 2 strain causing streptococcal toxic shock syndrome. Journal of Bacteriology, 190: 7567-7578.
Wang G., Zhan D., Li L, Lei F, Liu B., Liu D., Xiao H, Feng Y., Li J., Yang B., Yin Z., Song X., Zhu X., Cong Y., Pu J., Wang J., Liu* J., Gao* G. F. & Zhu* Q.., 2008. H5N1 avian influenza reemergence in Lake Qinghai: Phylogenetic and antigenic analyses of the newly-isolated viruses and roles of migratory birds in virus circulation. Journal of General Virology, 89 (3): 697-702.
Chen, C., Tang, J., Dong, W., Wang, C., Feng, Y., Wang, J., Zheng, F., Pan, X., Liu, D., Li, M., Song, Y., Zhu, X., Sun, H., Feng, T., Guo, Z., Ju, A., Ge, J., Dong, Y., Sun, W., Jiang, Y., Wang, J., Yan, J., Yang, H.M., Wang*, X., Gao*, G. F., Yang*, R., Wang*, J., Yu*, J.. , 2007. A Glimpse of Streptococcal Toxic Shock Syndrome from Comparative Genomics of S. suis 2 Chinese Isolates. PLoS ONE, 2: e315.
Feng, Y., Zheng, F., Pan, X., Sun, W., Wang, C., Dong, Y., Ju, A., Ge, J., Liu, D., Liu, C., Yan, J., Tang, J., Gao*, G. F. 2007. Existence and characterization of allelic variants of Sao, a newly identified surface protein from Streptococcus suis. FEMS Microbiology Letters, ,275: 80-88. Tian K, Yu X, Zhao T, Feng Y, Cao Z, Wang C, Hu Y, Chen X, Hu D, Tian X, Liu D, Zhang S, Deng X, Ding Y, Yang L, Zhang Y, Xiao H, Qiao M, Wang B, Hou L, Wang X, Yang X, Kang L, Sun M, Jin P, Wang S, Kitamura Y, Yan J, Gao GF. 2007  Emergence of fatal PRRSV variants: unparalleled outbreaks of atypical PRRS in China and molecular dissection of the unique hallmark.  PLoS One.;2(6):e526.
Feng Y, Zhao T, Nguyen T, Inui K, Ma Y, Nguyen TH, Nguyen VC, Liu D, Bui QA, To LT, Wang C, Tian K, Gao GF. 2007. Porcine respiratory and reproductive syndrome virus variants, Vietnam and China. Emerg Infect Dis. 2008;14(11):1774-6.

 

获奖

Thomson Reuters Research Fronts Awards 2008(2008年)

首届谈家桢生命科学奖之“生命科学创新奖”(2008年)